Генетический полиморфизм: что это? Генетический полиморфизм. Геномика персонализированной медицины

Полиморфизм человеческих популяций. Генетический груз .

Классификация полиморфизма.

Генетический полиморфизм популяций человека.

Генетический груз.

Генетические аспекты предрасположенности к заболеваниям.

Естественный отбор может:

Стабилизировать вид;

Приводить к новообразованию видов;

Способствовать разнообразию.

Полиморфизм – существование в единой панмиксной популяции двух и более резко различающихся фенотипов. Они могут быть нормальными или аномальными. Полиморфизм – явление внутрипопуляционное.

Полиморфизм бывает:

Хромосомный;

Переходный;

Сбалансированный.

Генетический полиморфизм наблюдается, когда ген представлен более чем одним аллелем. Пример – системы групп крови.

Хромосомный полиморфизм – между особями имеются различия по отдельным хромосомам. Это результат хромосомных аббераций. Есть различия в гетерохроматиновых участках. Если изменения не имеют патологических последствий – хромосомный полиморфизм, характер мутаций – нейтрален.

Переходный полиморфизм – замещение в популяции одного старого аллеля новым, который более полезен в данных условиях. У человека есть ген гаптоглобина - Нр1f, Hp 2fs. Старый аллель - Нр1f, новый - Нр2fs. Нр образует комплекс с гемоглобином и обусловливает слипание эритроцитов в острую фазу заболеваний.

Сбалансированный полиморфизм – возникает, когда ни один из генотипов преимущества не получает, а естественный отбор благоприятствует разнообразию.

Все формы полиморфизма очень широко распространены в природе в популяциях всех организмов. В популяциях организмов, размножающихся половым путем, всегда есть полиморфизм.

Корень «морфизм» предполагает рассмотрение строения.

Сейчас под термином «полиморфизм» понимают любой признак, который детерминирован генетически и не являющийся следствием фенокопии. Очень часто имеются 2 альтернативных признака, тогда говорят о диморфизме. Например, половой диморфизм.

До середины 60-х годов ХХ века (точнее 1966) для изучения полиморфизма использовали мутации с морфологическим признаком. Они случаются с небольшой частотой, приводят к серьезным изменениям, а потому, очень заметны.

Тимофеев – Рисовский « о цветочных морфах берлинской популяции божьей коровки…». 8 типов окраски. 3 более часто встречаются (черные пятна на красном фоне) – красные морфы, если наоборот – черные морфы. Определил, что красные – доминантные, а черные – рецессивные. Красных больше зимой, черных – летом. Наличие полиморфизма в популяции носит приспособительный характер.

Изучают окраску садовой улитки в Европе.

В 1960г Хабби и Левонтин предложили использовать метод электрофореза для определения морф белков человека и животных. Происходит распределение белков по слоям благодаря заряду. Метод очень точен. Пример – изоферменты. У организмов одного и того же вида есть несколько форм ферментов, катализирующих одну химическую реакцию, но различающихся по строению. Активность их также варьирует. Отличны и их физико-химические свойства.16% локусов структурных генов – полиморфны. У глюкозы-6-фосфатазы 30 форм. Часто есть сцепление с полом. В клинике давно различают лактатдегидрогеназы (ЛДГ), которых существует 5 форм. Этот фермент осуществляет превращение глюкозы в пируват, концентрация того или иного изофермента в разных органах различает, на чем основана лабораторная диагностика заболеваний.

Беспозвоночные животные полиморфнее, чем позвоночные. Чем полиморфнее популяция, тем более она эволюционно пластична. В популяции большие запасы аллелей не обладают максимальной приспособленностью в данном месте в данное время. Эти запасы встречаются в небольшом количестве и гетерозиготном состоянии. После изменений условий существования они могут стать полезными и начать накапливаться – переходный полиморфизм. Большие генетические запасы помогают популяции реагировать на окружающую среду. Одним из механизмов, поддерживающих разнообразие – превосходство гетерозигот. При полном доминировании – нет проявления, при неполном доминировании наблюдается гетерозис. В популяции отбор поддерживает генетически неустойчивую гетерозиготную структуру, и такая популяция содержит 3 типа особей (АА, Аа, аа). В результате действия естественного отбора происходит генетическая гибель, снижающая репродуктивный потенциал популяции. Численность популяции падает. Поэтому генетическая гибель – бремя для популяции. Ее также называют генетическим грузом.

Генетический груз – часть наследственной изменчивости популяции, определяющая появление менее приспособленных особей, подвергающихся избирательной гибели в результате естественного отбора.

Существует 3 типа генетического груза.

Мутационный.

Сегрегационный.

Субституционный.

Каждый тип генетического груза коррелирует с определенным типом естественного отбора.

Мутационный генетический груз - побочное действие мутационного процесса. Стабилизирующий естественный отбор удаляет вредные мутации из популяции.

Сегрегационный генетический груз – характерен для популяций, использующих преимущество гетерозигот. Удаляются хуже приспособленные гомозиготные особи. Если обе гомозиготы летальны – половина потомков погибает.

Субституционный генетический груз – происходит замена старого аллеля новым. Соответствует движущей форме естественного отбора и переходному полиморфизму.

Генетический полиморфизм создает все условия для протекающей эволюции. При появлении нового фактора в среде популяция способна адаптироваться к новым условиям. Например, устойчивость насекомых к различным видам инсектицидов.

Впервые генетический груз в популяции человека был определен в 1956г в Северном полушарии и составил 4%. Т.е. 4% детей рождались с наследственной патологией. За последующие годы было введено более миллиона соединений в биосферу (более 6000 ежегодно). Ежедневно – 63000 химических соединений. Растет влияние источников радиоактивного излучения. Структура ДНК нарушается.

3% детей в США страдают от врожденной умственной отсталости (даже не обучаются в средней школе).

В настоящее время число врожденных отклонений увеличилось в 1,5 – 2 раза (10%), а медицинские генетики говорят о цифре – 12-15%.

Вывод: беречь окружающую среду.

Полиморфизм по группам крови.

Антигены групп крови приобретают все большее значение в медицине. В некоторых случаях при переливании крови возникает агглютинация – результат взаимодействия антигена донора и антител реципиента.

В системе АВО 4 группы крови. Каждый человек относится только к одной группе.

3 аллеля -А, В, О.

JªJª, JªJ° - А

JªJв, Jв J° - В

Все популяции людей полиморфны по группам крови, но у каждой популяции частоты встречаемости будут разными. В Швеции часта О группа. Среди индейцев полностью отсутствует В группа. Параллельный полиморфизм по группам крови по системе АВО обнаружен и человекообразных обезьян. Вывод: полиморфизм возник раньше возникновения человеческого вида, а значит, уже предок человека имел разные группы крови.

Есть связь между группами крови заболеваниями.

О группа. Ревматизм редок, но язва желудка и 12-перстной кишки, встречается в популяциях чаще, если они находились долгое время в изоляции. Например – аборигены, индейцы, коренное население Австралии. У них имел место естественный отбор, причина его – инфекционные заболевания – холера, туберкулез, сифилис.

Алкоголизм – важный фенотипический признак. Бывает острый и хронический. Чаще проявляется у мужчин. Долгое время считалось, что алкоголизм развивается в условиях среды, вклад наследственности не учитывался. Однако оказалось, генотип важен.

Например, в случае взятия ребенка из детского дома в семью, получены следующие результаты:

Истинный и приемный родители алкоголики – 46% детей алкоголики, а не алкоголики – 8%.

Истинный родитель алкоголик, приемный нет – 50% алкоголики.

Истинный – не алкоголик, приемный алкоголик – 14%.

У человека существуют 2 изофермента, расщепляющие этиловый спирт – алкогольдегидрогеназы. Есть АДН1 и АДН2. Чем быстрее идет расщепление спирта, тем хуже человек переносит алкоголь, т.к. в результате реакции образуется альдегид, обладающий токсическими свойствами. АДГ1 менее активна по сравнению с АДГ2, поэтому люди с АДГ2 не переносят алкоголь.

Однако есть другой фермент, который осуществляет расщепление альдегида и от его активности также зависит переносимость человеком алкоголя.

Генетический полиморфизм широко распространен и лежит в основе наследственной предрасположенности к заболеваниям. Однако болезни наследственных предрасположений проявляются лишь при взаимодействии генов и среды. Условия среды – недостаток или избыток питательных веществ, наличие психогенных факторов, токсических веществ и др. Клиническое течение болезней может быть разнообразно. Чем больше воздействие факторов среды, тем больше лиц больных с предрасположенностью к данному заболеванию. Болезни протекают тяжелее (гипертония, ревматизм, сахарный диабет и другие),

Есть моногенные и полигенные болезни.

Моногенные болезни наследственного предрасположения – наследственные заболевания, проявляющиеся из-за мутации одного гена или проявляющиеся при действии определенного фактора среды (аутосомно-рецессивные или сцепленные с Х-хромосомой).

Проявляются при воздействии факторов:

Физических;

Химических;

Пищевых;

Загрязнения среды.

Парамиотомия – в сырую погоду происходят тонические спазмы мышц при холоде, под влиянием тепла – проходят. Болезнь связана с термочувствительным белком. Реакция проявляется в младенчестве и не изменяется на протяжении жизни человека.

Пигментная ксеродерма - веснушчатая кожа особого типа. Проявляется в 4-6 лет. Дети не переносят УФ-свет возникают злокачественные опухоли, такие дети умирают от метастаз еще до 15 лет. Не переносят также и гамма-лучей.

Синдром Блюма. Пигментная «бабочка» на лице, маленький рост, удлиненная голова. Евреи, поляки, беларусы, австрийцы. Погибают до 18 лет. Не переносят УФ-облучения, гамма-лучей.

Альфа-1 антитрипсин при загрязнении воздуха, табачном дыме проявляется острой закупоркой бронхов или циррозом печени.

У европеоидов люди, не переносящие молоко, составляют 10-20%, в Африке – 70-80%.

Влияние лекарственных средств: сульфаниламидные препараты провоцируют заболевания крови.

Есть полигенные болезни наследственного происхождения – такие болезни, которые возникают при действии многих факторов (мультифакториальные) и в результате взаимодействия многих генов. Установить диагноз в таком случае очень сложно, т.к. действует много факторов, и появляется новое качество при взаимодействии факторов.

Широкий полиморфизм помогает популяции приспосабливаться к условиям среды. У здоровых людей нет противоречия между средой и генотипом, если возникает это противоречие - проявляются болезни наследственного предрасположения. Любые классификации болезней включают группу подобных заболеваний.

Генетическая вариабельность, ограниченная одним видом (Homo sapiens в нашем случае), получила название генетического полиморфизма (ГП).

Геномы всех людей, за исключением однояйцевых близнецов, различны.

Выраженные популяционные, этнические и, главное, индивидуальные различия геномов как в их смысловой части (экзоны), так и в их некодирующих последовательностях (межгенные промежутки, интроны и прочее) обусловлены различными мутациями, приводящими к ГП. Последний обычно определяют как менделевский признак, встречающийся в популяции по крайней мере в 2 вариантах с частотой не менее 1 % для каждого . Изучение ГП является основной задачей быстро набирающей силы программы «Генетическое разнообразие человека» (см. табл. 1.1).

ГП может быть качественным, когда происходят замены нуклеотидов, либо количественным, когда в ДНК варьирует число нуклеотидных повторов различной протяженности. Тот и другой виды ГП встречаются как в смысловых (белок-кодирующих), так и во внегенных последовательностях молекулы ДНК.

Качественный ГП - представлен преимущественно однонуклеотидными заменами, так называемыми single nucleotide polymorphism (SNP) . Это самый частый ГП. Уже первое сравнительное изучение геномов у представителей разных рас и этнических групп показало не только глубокое генетическое родство всех людей (сходство геномов - 99,9 %), но и позволило получить ценную информацию о происхождении человека, маршрутах его расселения по планете, о путях этногенеза. Решение многих проблем геногеографии, происхождения человека, эволюции генома в филогенезе и этногенезе - вот круг фундаментальных проблем, стоящих перед этим быстро развивающимся направлением .

Количественный ГП - представлен вариациями числа тандемных повторов (STR - Short Tandem Repeats) в виде 1-2 нуклеотидов (микросателлитная ДНК) либо 3-4 и более нуклеотидов на коровую (повторяющуюся) единицу. Это так называемая минисателлитная ДНК. Наконец, повторы ДНК могут иметь большую протяженность и вариабельную по нуклеотидному составу внутреннюю структуру - так называемые VNTR (Variable Number Tandem Repeats).

Как правило, количественный ГП касается внесмысловых некодирующих (кодовых) участков генома. Исключение составляют только тринуклеотидные повторы. Чаще это CAG (citosine-adenine- guanine) - триплет, кодирующий глютаминовую кислоту. Они могут встречаться и в кодирующих последовательностях ряда структурных генов. В частности, такие ГП характерны для генов «болезней экспансии» (см. главу 3). В этих случаях по достижении определенной копий- ности тринуклеотидного (полинуклеотидного) повтора ГП перестают быть функционально нейтральными и проявляют себя как особый тип так называемых «динамических мутаций» . Последние особенно характерны для большой группы нейродегенеративных заболеваний (хорея Гентингтона, болезнь Кеннеди, спиноцеребеллярная атаксия и др.). Характерными клиническими особенностями таких заболеваний являются: поздняя манифестация, эффект антиципации (усиления тяжести заболевания в последующих поколениях), отсутствие эффективных методов лечения (см. главу 3).

Все люди, населяющие сегодня нашу планету, действительно являются генетически братьями и сестрами. Более того, межиндивидуальная вариабельность даже при секвенировании генов представителей белой, желтой и черной рас не превысила 0,1 % и обусловлена, главным образом, однонуклеотидными заменами, ОНЗ - SNP (Single Nucleotide Polymorphisms). Такие замены весьма многочисленны и встречаются через каждые 250-400 п. о. Их общее число в геноме оценивается в 10-13 миллионов (табл. 1.2). Предполагается, что около половины всех SNP (5 млн) приходится на смысловую (экспрессирующуюся) часть генома. Именно эти замены, как оказалось, особенно важны для молекулярной диагностики наследственных болезней. Им принадлежит основная роль в ГП человека .

На сегодняшний день хорошо известно, что полиморфизм характерен практически для всех генов человека. Более того, установлено, что он имеет выраженную этническую и популяционную специфику. Эта особенность позволяет широко использовать полиморфные генные маркеры в этнических и популяционных исследованиях . Полиморфизм, затрагивающий смысловые части генов, нередко приводит к замене аминокислот и к появлению белков с новыми функциональными свойствами. Существенное влияние на экспрессионную активность генов могут оказывать замены или повторы нуклеотидов в регуляторных (промоторных) областях генов. Наследуемые полиморфные изменения генов играют решающую роль в определении уникального биохимического профиля каждого человека, в оценке его наследственной предрасположенности к различным частым мультифакторным (мультифакториальным) заболеваниям. Изучение медицинских аспектов ГП составляет концептуальную и методическую основу предиктивной (предсказательной) медицины (см. 1.2.5).

Как показали исследования последних лет, однонуклеотидные замены (SNP) и короткие тандемные моно-, ди- и тринуклеотидные повторы являются доминирующими, но отнюдь не единственными вариантами полиморфизма в геноме человека. Недавно появилось сообщение о том, что около 12 % всех генов человека присутствуют более, чем в двух копиях. Следовательно, реальные различия между геномами разных людей, скорее всего, существенно превышают ранее постулируемые 0,1 % . Исходя из этого, в настоящее время считается, что близость неродственных геномов составляет не 99,9 %, как считалось ранее, а примерно равна около 99 0%. Особенно удивительным оказался факт, что варьировать в геноме могут не только число копий отдельных генов, но даже целые фрагменты хромосом размерами 0,65-1,3 Мегабаз (1 Мгб = 10 6 п. о.). В последние годы при помощи метода сравнительной геномной гибридизации на чипах, содержащих ДНК-зонды, соответствующие всему геному человека, получены удивительные данные, доказывающие полиморфизм индивидуальных геномов по большим (5-20 Мгб) фрагментам ДНК. Данный полиморфизм получил название Copy Number Variation «варьирование числа копий», его вклад в патологию человека в настоящее время активно исследуется .

Согласно современным данным, количественный полиморфизм в геноме человека представлен значительно шире, чем считалось ранее; основным качественным вариантом полиморфизма являются однонуклеотидные замены - ОНЗ (SNP).

1.2.З.1. Международный проект «Гаплоидный геном»(НарМар)

Решающая роль в изучении геномного полиморфизма принадлежит международному проекту по изучению гаплоидного генома человека - «Г аплоидная карта» - HapMap.

Проект начат по инициативе Института по изучению генома человека (США) в 2002 г. Исполнителями проекта стали 200 исследователей из 6 стран (США, Великобритания, Канада, Япония, Китай, Нигерия), образовавших Научный Консорциум. Цель проекта - получить генетическую карту следующего поколения, основу которой должно составлять распределение однонуклеотидных замен (SNP) в гаплоидном наборе всех 23 хромосом человека .

Суть проекта сводится к тому, что при анализе распределения уже известных SNP (ОНЗ) у индивидов нескольких поколений соседние или близко расположенные в ДНК одной хромосомы SNP наследуются блоками. Такой блок SNP представляет собой гаплотип - аллельный набор нескольких локусов, расположенных на одной хромосоме (отсюда и название проекта НарМар). При этом каждый из картированных SNP выступает как самостоятельный молекулярный маркер. Для создания общегеномной карты SNPs важно, однако, чтобы между двумя соседними SNP генетическое сцепление было высокодостоверным. По сцеплению таких SNP-маркеров с исследованным признаком (болезнью, симптомом) определяются наиболее вероятные места локализации генов-кандидатов, мутации (полиморфизм) которых ассоциированы с тем или иным мультифакторным заболеванием. Обычно для картирования выбирают несколько SNP, тесно сцепленных с уже известным менделирующим признаком. Такие хорошо охарактеризованные ОНЗ с частотой редких аллелей не менее 5 % получили название маркерных SNP (tagSNP). Предполагается, что в конечном счете из примерно 10 миллионов ОНЗ, присутствующих в геноме каждого человека, в процессе выполнения проекта будут отобраны только около 500 000 tagSNP.

Но и этого числа вполне достаточно, чтобы перекрыть картой ОНЗ весь геном человека. Естественно, что постепенное насыщение генома такими точечными молекулярными маркерами, удобными для общегеномного анализа, открывает большие перспективы для картирования многих еще не известных генов, аллельные варианты которых ассоциированы (сцеплены) с различными тяжелыми болезнями .

Первый этап НарМар проекта стоимостью 138 млн долларов завершился в октябре 2005 года. Проведено генотипирование свыше миллиона ОНЗ (1 007 329) у 270 представителей 4 популяций (90 американцев европейского происхождения, 90 нигерийцев, 45 китайцев и 45 японцев). Итогом работы явилась гаплоидная карта SNP, содержащая информацию о распределении и частотах маркерных SNP в изученных популяциях .

В результате выполнения второго этапа проекта HapMap, который завершился в декабре 2006 года, та же выборка индивидов (269 человек) была прогенотипирована еще по 4 600 000 SNP. На сегодняшний день генетическая карта следующего поколения (НарМар) уже содержит информацию более чем о 5,5 млн ОНЗ. В своем окончательном варианте, который, учитывая все возрастающую скорость картирования SNP, станет доступен уже в ближайшем будущем, будет информация о 9 000 000 SNP гаплоидного набора. Благодаря НарМар, которая включает не только SNP уже картированных генов с известными фенотипами, но и SNP еще не идентифицированных генов, ученые получают в руки мощный универсальный навигатор, необходимый для углубленного анализа генома каждого индивида, для быстрого и эффективного картирования генов, аллельные варианты которых предрасполагают к различным мультифакториальным заболеваниям, для проведения широкомасштабных исследований по популяционной генетике человека, фармакогенетике и индивидуальной медицине.

По словам Фрэнсиса Коллинза, директора Национального института по изучению генома человека (США): «Уже при обсуждении программы «Геном человека» 20 лет назад я мечтал о времени, когда геномный подход станет инструментом для диагностики, лечения и предупреждения тяжелых распространенных болезней, страдающие которыми больные переполняют наши больницы, клиники и кабинеты врачей. Успехи

НарМар проекта позволяют сделать серьезный шаг навстречу этой мечте уже сегодня» (http://www.the-scientist.com/2006/2/1/46/1/).

Действительно, с помощью техники НарМар удалось достаточно быстро картировать ген, ответственный за дистрофию сетчатки (macular degeneration), идентифицировать главный ген и несколько генных маркеров болезни сердца, определить участки хромосом и найти гены, ассоциированные с остеопорозом, бронхиальной астмой, диабетом первого и второго типов, а также с раком простаты . С помощью технологии НарМар можно не только вести полногеномный скрининг, но изучать отдельные части генома (фрагменты хромосом) и даже кандидатные гены. Совмещение технологии Нар- Мар с возможностями высокоразрешающих гибридизационных ДНК- чипов и специальной компьютерной программы сделало доступным общегеномный скрининг ассоциаций и совершило реальный переворот в предиктивной медицине в плане эффективной идентификации генов предрасположенности к различным МФЗ (см. гл. 8 и 9).

Учитывая, что генетический полиморфизм отнюдь не исчерпывается ОНЗ, а молекулярные вариации генома значительно более многообразны, ученые и издатели научного журнала Human Mutation Ричард Коттон (Австралия) и Хейг Казазьян (США) выступили с инициативой проекта Human Variom Project, цель которого - создание универсального банка данных, включающего в себя информацию не только по мутациям, приводящим к различным моногенным заболеваниям, но и к полиморфизму, предрасполагающему к мультифакторным болезням - http://www.humanvariomeproject.org/index.php?p = News . Учитывая достаточную условность границ между «полиморфизмом» и «мутациями», создание такой универсальной библиотеки вариаций генома можно только приветствовать.

К сожалению, приходится констатировать, что, если в случае проекта «Геном человека» в России еще предпринимались некоторые попытки участия в совместных исследованиях, то при выполнении международного проекта НарМар отечественные ученые практически не были задействованы. Соответственно, воспользоваться технологией общегеномного скрининга SNP в России при отсутствии необходимого аппаратурного и программного обеспечения, весьма проблематично Между тем, учитывая популяционные особенности генетического полиморфизма, внедрение в России технологии GWAS швершенно необходимо (см. гл. 9).

С глубоким сожалением приходится констатировать, что уже существующий колоссальный разрыв между отечественной и передовой мировой наукой в области изучения генома человека после завершения программы НарМар будет только стремительно увеличиваться.

1.2.З.2. Новые проекты по изучению генома человека

Проект НарМар далеко не единственный, хотя и наиболее продвинутый в исследованиях структурно-функциональной организации генома человека в наше время. Другой международный проект - ENCODE «Энциклопедия ДНК элементов», инициированный Национальным институтом исследования генома человека, США (НИИГЧ) (National Institute of Human Genome Research - NIHGR). Его цель - точная идентификация и картирование всех белок-синтезирующих генов и функционально значимых элементов генома человека. В качестве пилотных исследований проект предполагает многократно просеквенировать и детально изучить фрагмент генома размером до 1 % общей длины ДНК. Наиболее вероятным кандидатом является участок генома размером около 30 Мегабаз (млн п. о.) в коротком плече хромосомы 6. Именно там расположен очень сложный в структурно-функциональном отношении локус HLA, ответственный за синтез антигенов гистосовместимости. Планируется просеквенировать область HLA у 100 пациентов с аутоиммунными заболеваниями (системная красная волчанка, диабет 1 типа, рассеянный склероз, бронхиальная астма и др.) и у 100 соматически здоровых доноров, чтобы понять молекулярную природу генных особенностей при этих патологиях. Аналогичным образом предполагается провести идентификацию генов-кандидатов в локусах, обнаруживающих неслучайную ассоциацию с частыми тяжелыми заболеваниями мультифакторной природы. Результаты проекта ENCODE частично уже опубликованы, однако, HLA локус в него не включен .

Еще один проект - NIHGR «Химическая геномика» - ставит своей целью создание общедоступной библиотеки химических веществ, преимущественно органических соединений, удобных для изучения главных метаболических путей организма, непосредственно взаимодействующих с геномом и перспективных для создания новых лекарственных препаратов.

Проект Genome to Life «Геном для жизни» обращает основное внимание на особенности метаболизма и организацию геномов одноклеточных организмов, патогенных для человека. Предполагается, что итогом его выполнения будут компьютеризированные модели реакции микробов на внешние воздействия. Исследования будут сосредоточены на четырех основных направлениях: белки бактерий, регуляторные механизмы работы генов, микробные ассоциации (симбиоз), взаимодействие с организмом человека (www.genomestolife.org).

Наконец, главной организацией по финансированию научных проектов Великобритании Wellcome Trust создан Консорциум по геномике трехмерной структуры белков (Structural Genomic Consortium). Его цель - на основе данных по изучению генома человека повысить эффективность поиска и синтеза новых лекарств направленного действия.

Непосредственное отношение к предиктивной медицине и фармакогенетике имеет и разрабатываемый в США и в странах Западной Европы проект «Геном и окружающая среда» (Environmental Genome Project). Некоторые подробности данного проекта будут рассмотрены в следующей главе.

Комбинация греческих слов poly (что означает несколько) и morph (значение формы), полиморфизм - это термин, используемый в генетике для описания нескольких форм одного гена, который существует у индивидуума или среди группы индивидуумов. Что такое генетический полиморфизм? Там, где мономорфизм означает наличие только одной формы и диморфизма, существуют только две формы, термин полиморфизм является очень специфическим термином в генетике и биологии, относящимся к множественным формам гена, котор

Комбинация греческих слов poly (что означает несколько) и morph (значение формы), полиморфизм - это термин, используемый в генетике для описания нескольких форм одного гена, который существует у индивидуума или среди группы индивидуумов.

Что такое генетический полиморфизм?

Там, где мономорфизм означает наличие только одной формы и диморфизма, существуют только две формы, термин полиморфизм является очень специфическим термином в генетике и биологии, относящимся к множественным формам гена, который может существовать.

Термин не распространяется на характерные черты с непрерывным изменением, такие как высота (даже если это может быть наследуемым аспектом). Вместо этого полиморфизм относится к формам, которые являются прерывистыми (имеют дискретную вариацию), бимодальными (имеющими или включающими два режима) или полимодальными (множественными режимами). Например, ушные вкладыши либо прикреплены, либо они не являются, это либо / или ситуацией, и не подобной высоте, которая не является установленным числом.

Полиморфизм изначально использовался для описания видимых форм генов, но теперь этот термин используется для включения критических режимов, таких как типы крови, которые требуют анализа крови для расшифровки. Кроме того, этот термин иногда используется неправильно для описания явно разных географических рас или вариантов, но полиморфизм относится к тому факту, что множественные формы одного гена должны одновременно занимать одно и то же место обитания (что исключает географические, расовые или сезонные морфы.)

Генетический полиморфизм относится к возникновению двух или более генетически определенных фенотипов в определенной популяции (в пропорциях, при которых самые редкие характеристики не могут поддерживаться только повторной мутацией). Полиморфизм способствует разнообразию и сохраняется в течение многих поколений, потому что ни одна форма не имеет общего преимущества или недостатка по сравнению с другими с точки зрения естественного отбора.

Разве это так же, как мутация?

Мутации сами по себе не классифицируются как полиморфизмы. Полиморфизм - это вариация последовательности ДНК, которая является общей для населения. С другой стороны, мутация представляет собой любое изменение последовательности ДНК вдали от нормы (подразумевая, что нормальная аллель протекает через популяцию и что мутация меняет этот нормальный аллель на редкий и ненормальный вариант.)

В полиморфизм, существуют две или более одинаково приемлемые альтернативы и классифицируются как полиморфизм, наименьшая общая аллель должна иметь частоту 1% или более в популяции. Если частота ниже этого, аллель считается мутацией.

Полиморфизм и ферменты

Исследования секвенирования генов, как это сделано для проекта генома человека, показали, что на уровне нуклеотидов ген, кодирующий специфический белок, может иметь ряд различий в последовательности.Эти различия не изменяют общий продукт, достаточно значительный для получения другого белка, но могут оказывать влияние субстратной специфичности и удельной активности (для ферментов), эффективности связывания (для факторов транскрипции, мембранных белков и т. Д.) Или других функций и функций, Например, в человеческой расе существует много различных полиморфизмов CYP 1A1, одного из многих ферментов цитохрома P450 печени.

Хотя ферменты в основном представляют одну и ту же последовательность и структуру, полиморфизмы в этом ферменте могут влиять на то, как люди метаболизируют наркотики. Полиморфизмы CYP 1A1 у людей, где в экзоне 7 аминокислота Isoleucine заменена Валином, была связана с курением, связанным с курением.

Использование генетических полиморфизмов было одной из сильных сторон deCODE Genetics, компании, которая сосредоточилась на определении генетических факторов риска для различных заболеваний.

Источники:

Форд, Э. Б. 1975. Экологическая генетика (4-е изд.). Лондон: Chapman & Hall

Форд, Э. Б. (1940). «Полиморфизм и таксономия». В Джулиане Хаксли (ред.). Новая систематика . Оксфорд: Clarendon Pr. С. 493-513. ISBN 1-930723-72-5.

Шеппард, Филипп М. 1975. Естественный отбор и наследование (4-е изд.) Лондон: Хатчинсон.

Полиморфизм (многоформность) – любое разнообразие форм одного и того же вида организмов. Полиморфизм является наиболее универсальным явлением жизни. Дж. Б.С. Холдейн назвал человека самым полиморфным видом на Земле. У человека полиморфны практически все признаки (цвет глаз, волос, форма носа и черепа, группа крови и т.д.). Полиморфизм может быть результатом как дискретной внутрипопуляционной изменчивости наследственного характера, так и может определяться нормой реакции.

Генетический полиморфизм возникает благодаря закреплению в популяции разных мутаций. Поэтому его классифицируют на: генный, хромосомный и геномный.

Генный полиморфизм обусловлен наличием двух или более аллелей. Например, способность людей ощущать вкус фенилтиомочевины определяется доминантным аллелем (ТТ, Тt ), рецессивные гомозиготы (tt ) – его не ощущают. Наследование групп крови определяют три аллели – I А, I В, I 0 . Хромосомный полиморфизм связан с хромосомными аберрациями, а геномный – с изменением наборов хромосом в кариотипе (гетероплоидия).

Полиморфные генетические системы по их предполагаемой природе включают в себя три группы полиморфизмов: транзиторный, нейтральный, балансированный.

Транзиторный полиморфизм объясняется сменой генетического состава популяции по рассматриваемому локусу. Один новый аллель в изменившихся условиях среды становится более выгодным и заменяет "исходный". Такой полиморфизм не может быть стабильным потому, что благодаря естественному отбору рано или поздно "исходный" аллель будет вытеснен новым и популяция будет мономорфной по "новому" аллелю. Скорость такого процесса нельзя заметить на протяжении жизни одного поколения.

При нейтральном полиморфизме из-за случайных стохастических процессов (дрейф генов, эффект основателя) происходит случайное изменение частот аллелей. Например, возникновения различий в адаптивно-индифферентных признаках (приросшая или свободная мочка уха). Изменения генных частот по этим признакам осуществляется по механизму дрейфа генов, чем и объясняется нейтральный тип их эволюции.

Балансированный полиморфизм – это полиморфизм, обусловленный сложным балансом между отбором против обеих гомозигот в пользу гетерозиготы. Рецессивный генотип подвергается более сильной элиминации, чем доминантный. Различия в скорости элиминации двух этих генотипов поддерживают постоянное, стабильное равновесное существование в популяции обеих аллелей с собственной для каждого частотой. Этим и объясняется стабильность такого полиморфизма. Наиболее полно изучены системы сбалансированного полиморфизма, связанные с отбором по малярии – аномальных гемоглобинов, талассемии, недостаточности эритроцитарного фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Стабильность этих полиморфизмов исчезает в связи с успехами борьбы с малярией. Балансированный полиморфизм превращается в транзиторный. Однако для снижения генных частот теперь уже полностью патологических генов, поскольку нет нужды в защите от малярии, должно пройти несколько десятков поколений.

Большое число открытых к настоящему времени полиморфных систем у человека со значительным числом аллелей приводит к тому, что практически каждый человек обладает уникальным набором генов, что позволяет говорить о биохимической и иммунологической индивидуальности личности. Это имеет большое значение в медицинской практике, особенно в судебной экспертизе.

Обычно наследственная предрасположенность носит мультифакториальный характер и определяется множеством генов с преобладающим эффектом одного или нескольких генов. Для установления этих генов пользуются биохимическими и иммунологическими методами антропогенетики. В настоящее время описано более 130 полиморфных генных локусов, кодирующих полиморфные белки. Это белки-ферменты, антигены, транспортные белки и т.д. Высказываются суждения, что около одной трети структурных генов человека должны иметь множественные аллели, т.е. кодировать полиморфные продукты метаболизма. В таком большом выборе для генетической рекомбинации заложена возможность возникновения индивидов с неблагоприятными сочетаниями генов, определяющих наследственную предрасположенность к заболеваниям. Учитывая генетический полиморфизм, для конкретного определения генетического фактора предрасположения к болезни сравнивают частоту встречаемости тех или иных полиморфных белков (антигенов) при данной болезни и в контрольной группе здоровых людей. Имеются многочисленные сведения по ассоциациям болезней с иммунологическими маркерами – антигенами групп крови АВО, системы HLA, с гаптоглобинами крови и с секретором. В частности, установлена предрасположенность людей со 2 группой (А) крови к раку желудка, толстой кишки, яичника, шейки матки, ревматизму, ишемической болезни сердца, тромбоэмболиями и т.д. Люди с 1 группой крови (0) предрасположены к заболеваниям язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и т.д.

Генетический полиморфизм являет собой состояние, при котором отмечается явное разнообразие генов, но несмотря на это частота наименее распространённого гена в популяции будет составлять более 1% Поддержание полиморфизма происходит благодаря постоянного пере-комбинирования и мутирования генов. Согласно результатам последних исследований, проведённых учеными-генетиками, генетический полиморфизм имеет весьма широкую распространённость, ведь комбинирование гена может доходить до нескольких миллионов.

Мутирование генов

В реальной современной жизни гены являются не такими постоянными, однажды и на всю жизнь. Гены могут мутировать с различной переодичностью. Что, в свою очередь, может становиться причиной появления каких-либо ранее не имевшихся признаков, которые бывают далеко не всегда полезны.

Все мутации принято подразделять на следующие виды:

генные - приводящие к переменам последовательности нуклеотидов ДНК в каком-либо отдельном гене, что приводит к изменениям также и в РНК и в белке, кодируемом данным геном. Генные мутирования также подразделяются на 2 категории рецессивные и доминантными. Данный вид мутаций может привести к развитию новых признаков, поддерживающих либо подавляющих жизнедеятельность живого существа.

генеративное мутирование отражается на половых клетках и передаются при сексуальном контакте;

соматическое мутирование не отражается на половых клетках, у животных и людей не передаётся от родителей к детям, а у растений может наследоваться в случае вегетативного размножении;

геномное мутирование отражается на изменении численности хромосом в клеточном кариотипе;

хромосомное мутирование напрямую затрагивает процесс перестройки структурности хромосом, изменения положений их участков, происходящих из-за разрывов либо выпадением отдельных участков.

К мутированию генов, а, значит, и к повышению распространённости недугов имеющих наследственную природу могут привести следующие составляющие современной жизни:

Техногенные катастрофические происшествия;

Загрязнение экологической среды (применение пестицидов, добыча и использование горючего, применение средств бытовой химии);

Использование лекарственных средств и пищевых добавок, воздействующих на ДНК и РНК;

Приём в пищу генетически преобразованных продуктов питания;

Длительное, постоянное, либо особенно сильное кратковременное радиационное излучение.

Мутирование генов - процесс весьма непредсказуемый. Это связано с тем,что заранее предугадать, какой ген, каким образом и в какую сторону мутирует - предугадать практически невозможно. Мутирование генов протекает сам по себе, изменяя наследственные факторы и, на примере такого генетически обусловленного заболевания как тромбофилия, вполне очевидно, что далеко не всегда эти преобразования идут на пользу.

Виды полиморфизма

Среди учёных-генетиков принято различать преходящий и сбалансированный генный полиморфизм. Преходящий полиморфизм отмечается в популяции в том случае, если имеет место замена аллеля, бывшего ранее обыкновенным, иными аллелями, наделяющими своих носителей более высоким уровнем приспособленности. В процессе протекания преходящего полиморфизма отмечается направленное сдвигание (исчисляется в %) различных генотипных форм. Данный вид генного полиморфизма - являет собою основной путь эволюционного процесса. В качестве примера преходящего полиморфизма можно привести процесс индустриального механизма. Таким образом, в результате ухудшения экологического состояния в ряде крупнейших мегаполисов мира более чем у 80-ти разновидностей бабочек, появились более темные расцветки. Это произошло по причине постоянного загрязнения стволов деревьев и последующего уничтожения более светлых особей бабочек насекомоядными птицами. Позже выяснилось, что более темная расцветка тела у бабочек появилась по причине генного мутирования, вызванного загрязнением окружающей среды.

Сбалансированный генный полиморфизм объясняется отсутствием сдвига численного соотношения различных форм и генотипов среди популяций, проживающих в не изменяющихся условиях окружающей среды. Однако процентное соотношение форм либо остается неизменным, либо может варьироваться вокруг какой-либо не изменяющейся величины. В отличие от преходящего генного полиморфизма, сбалансированные полиморфические явления - это неотъемлемая часть непрекращающегося эволюционного процесса.

Генный полиморфизм и состояние здоровья

Современные медицинские исследования доказали, что процесс внутриутробного развития ребёнка может значительно увеличивать вероятность тромбогенных сдвигов. Особенно это ожидаемо в том случае, если женщина имеет предрасположенность либо страдает сама генетическим заболеванием. Чтобы беременность и процесс рождения долгожданного малыша проходили без серьёзных осложнений, врачи рекомендуют поднять свою родословную на предмет того, страдали ли близкие или более дальние родственники будущей мамы наследственно обусловленными заболеваниями.

На сегодняшний день стало известно, что гены такого передающегося по наследству заболевания как тромбофилия, способствуют развитию тромбофлебита и тромбоза во время вынашивания ребёнка, родовой деятельности и послеродового периода.

Кроме того полиморфические изменения генов фактора протромбина FII могут стать причиной неизлечимого бесплодия, развитию наследственно обусловленных пороков развития и даже внутриутробной гибели младенца ещё до рождения либо вскоре после рождения. Кроме того, данное генное преобразование в разы увеличивает риск развития таких недугов, как: тромбофлебит, тромбоэмболия, атеросклероз, тромбоз, инфаркт миокарда и ишемическое поражение сосудов сердца.

Генный полиморфизм фактора Лейдена FV также может значительно усложнить процесс беременности, так как он способен провоцировать привычный выкидыш и способствовать развитию генетических нарушений у ещё нерождённого ребёнка. Кроме того, он может вызвать наступление инфаркта либо инсульта в юном возрасте либо способствовать развитию тромбоэмболии;

Мутирование генов PAI-1 уменьшает активность противостоящей свертыванию системы, по этой причине его принято считать одним из важнейших факторов нормального протекания процесса свёртывания крови.

Развитие таких недугов как тромбоз либо тромбоэмболия - весьма опасны при беременности. Без профессионального медицинского вмешательства они нередко приводят к смертности во время родов как матери, так и ребёнка. Кроме того, роды при наличии этих недугов в большинстве случаев бывают преждевременными.

Когда необходимо сдавать кровь с целью выявления генетических нарушений?

Иметь некоторые сведения о предрасположенности к тем или иным генетическим заболеваниям рекомендуется каждому человеку даже если он не планирует беременность. Подобные знания могут оказать бесценную помощь в профилактике и лечении ускоренного тромбобразования, инфарктов, инсультов, ТЭЛА и других недугов. Однако на сегодняшний день значение информации о своём генетическом фонде играет огромную роль в лечении кардиологических недугов и в акушерском деле.

Таким образом, где назначение анализа на выявление тромбофилии и гемофилии играет особую роль в следующих случаях:

При планировании беременности;

При наличии патологических осложнений во время беременности;

Лечении заболеваний сосудов, сердца, артерий и вен;

Выяснении причин выкидышей;

Лечении бесплодия;

При подготовке к плановым операциям;

В лечении онкологических новообразований;

При лечении гормональных нарушений;

Лицам, страдающим ожирением;

При лечении эндокринологических болезней;

При необходимости принимать контрацептивные составы;

Лицам, занимающимся особенно тяжёлым физическим трудом и пр.

Своевременное развитие медицины позволяет заблаговременно выявить генетические аномалии, определить их полиморфизм и возможную предрасположенность к развитию генетических заболеваний путем проведения сложнейшего анализа крови. Хотя при проведении данного анализа в платных медицинских центрах подобное обследование может требовать некоторых затрат, проведение такого анализа может весьма облегчить лечение либо предупредить развитие множества генетических нарушений.